Em resumo
Nem todas as células de um tumor se comportam da mesma maneira. Algumas conseguem mudar de comportamento conforme o ambiente, o que pode ajudá-las a espalhar o câncer ou a resistir ao tratamento. Pesquisadores estão mapeando essas células, os lugares onde ficam e os sinais que recebem, para descobrir como limitar essa capacidade de adaptação.
O tumor não é uma massa uniforme
À primeira vista, um tumor pode parecer uma massa única. Mas as células que o compõem podem ter funções diferentes e reagir de maneiras distintas ao ambiente. Algumas crescem ou respondem aos sinais ao redor de forma diferente das células vizinhas. Por isso, descrever o tumor com base em uma média pode esconder pequenos grupos com comportamentos importantes, como células associadas ao início da disseminação ou à resistência ao tratamento.
A plasticidade fenotípica é a capacidade de uma célula cancerosa passar de um estado para outro em resposta ao que acontece ao seu redor. Isso não é sinônimo de alteração no DNA. A ideia central é que a célula pode ajustar seu funcionamento e seu comportamento, mesmo quando essa mudança não se explica apenas por uma nova mutação genética. Assim, compreender um tumor exige mais do que identificar os tipos de células: é preciso saber em que estado elas estão, o que as rodeia e quais sinais podem levá-las a mudar.
No câncer colorretal, essa flexibilidade é relevante porque pode estar relacionada à progressão da doença, à formação de metástases e à possibilidade de o tratamento não funcionar. Isso não significa que toda célula flexível vá se espalhar ou resistir à terapia. Estudar esses estados, porém, pode revelar parte dos mecanismos que permitem ao tumor continuar crescendo e se adaptando. Uma das perguntas dos pesquisadores é o que controla a passagem de um estado celular para outro e em que pontos do tecido essas mudanças ocorrem.
Três estados celulares em foco
A pesquisa apresentada investiga estados regenerativos e inflamatórios das células cancerosas, além de um estado que combina características de regeneração e de células-tronco. O termo regenerativo descreve um programa celular associado à capacidade de crescer e reconstruir tecidos. Já o estado inflamatório se relaciona a sinais de inflamação. O estado híbrido reúne traços do padrão regenerativo e características de células-tronco, por isso não deve ser reduzido a uma categoria simples e isolada.
Essas categorias chamam atenção também porque, segundo a apresentação da pesquisa, os estados regenerativos e inflamatórios observados em tumores de pacientes se parecem com células iniciadoras de metástase já identificadas em modelos de camundongo. Essa semelhança oferece uma base para comparação, mas não prova que as células humanas e as de camundongo sejam idênticas em todos os aspectos. Ela permite, isso sim, investigar se as características encontradas nos modelos também aparecem em amostras de pacientes.
Outro resultado que se destaca é que as metástases no fígado podem voltar a apresentar parte da diversidade encontrada no tumor primário. A chegada de células cancerosas ao fígado, portanto, não significa necessariamente que o tumor nesse órgão será uma cópia simples e uniforme do grupo de células que saiu do cólon. No novo local, pode surgir novamente uma variedade de estados celulares. Por isso, é importante estudar a própria metástase, em vez de analisar apenas o tumor de origem.
Essa observação levanta questões importantes sobre como a diversidade se forma. Estados celulares diferentes já chegam ao fígado a partir do tumor primário? As células mudam depois que se instalam no novo órgão? E que papel o ambiente do fígado tem nessa transformação? As informações disponíveis não trazem resultados quantitativos nem detalhes sobre o número de amostras, mas deixam claro que comparar o tumor primário com a metástase hepática é parte essencial da investigação.
Reguladores em foco: AP-1 e NF-κB
Os estados celulares descritos estão relacionados aos fatores de transcrição AP-1 e NF-κB. Esses fatores são proteínas que ajudam a controlar quais conjuntos de genes ficam ativos ou têm sua atividade reduzida. Com isso, contribuem para orientar a célula a seguir determinado programa de funcionamento. A atuação desses reguladores pode ajudar a explicar o surgimento de características regenerativas ou inflamatórias, mas isso não quer dizer que um único fator determine, sozinho, todo o comportamento do tumor.
Identificar esses reguladores é importante porque eles podem fazer a ligação entre os sinais recebidos pelas células e as mudanças na atividade dos genes. Se o ambiente envia sinais que levam a célula a adotar determinado estado, entender quais intermediários moleculares traduzem esses sinais pode ajudar a encontrar pontos que mereçam ser investigados como possíveis alvos. Ainda assim, essa possibilidade é uma linha de pesquisa a ser testada: mencionar um regulador não basta para demonstrar que bloqueá-lo seria seguro ou eficaz para pacientes.
O quadro também envolve sinais enviados por fibroblastos, macrófagos e células T. Um tumor não é formado apenas por células cancerosas: outros tipos de células ao redor podem ajudar a moldar o ambiente local. A análise procura entender como essas células se relacionam com os diferentes estados das células cancerosas e se os sinais trocados entre elas ajudam a manter um estado específico ou favorecem a passagem para outro.
O lugar que a célula ocupa também importa
Não basta saber que determinado estado celular aparece em uma amostra: a localização pode mudar a forma de interpretar esse achado. A pesquisa aponta que os estados em questão se concentram na borda invasiva do tumor, a região em que o tecido canceroso encontra o tecido ao redor, para o qual está avançando. Também descreve esses estados como parte de um ambiente com características imunossupressoras. Assim, a investigação considera em conjunto a identidade da célula, sua localização e as condições ao seu redor.
A borda invasiva pode ser um lugar especialmente útil para estudar as interações entre as células cancerosas e os tecidos vizinhos, pois marca a frente de avanço do tumor. Mas observar células nessa região, por si só, não prova que elas tenham criado o ambiente imunossupressor nem que sejam as únicas responsáveis pela invasão dos tecidos. Para evitar conclusões precipitadas sobre causa e efeito, os pesquisadores precisam analisar a localização junto com os tipos celulares e os sinais trocados entre eles.
O ambiente imunossupressor acrescenta outra dimensão à questão. O interesse não está apenas em como as células cancerosas se deslocam ou se multiplicam, mas também no equilíbrio entre o tumor e as células imunes ao redor. Compreender as relações entre os estados das células cancerosas, os macrófagos, as células T e os fibroblastos pode esclarecer aspectos do ambiente associado à disseminação. Mas identificar essas relações não significa que alterá-las vá interromper automaticamente a formação de metástases. Para passar da descrição a uma possível aplicação no tratamento, são necessárias outras evidências e testes.
Como novas técnicas revelam o que a amostra esconde
A abordagem descrita combina análise multiômica de célula única com imagens espaciais da expressão gênica. A primeira técnica permite estudar as características de cada célula separadamente, em vez de tratar toda a amostra como se fosse uniforme. A análise espacial, por sua vez, ajuda a relacionar os padrões de atividade dos genes com a posição das células no tecido. Usadas em conjunto, as duas técnicas permitem responder tanto à pergunta “em que estado está a célula?” quanto a “onde ela está?”.
Essa combinação é valiosa porque os sinais entre as células não atuam no vazio. Saber que um grupo celular apresenta determinado padrão não revela, por si só, se ele está perto de fibroblastos, macrófagos ou células T. Também não informa se essas células estão na borda invasiva ou em outra região. Acrescentar a localização ajuda a colocar o estado molecular no contexto do tecido e pode revelar relações que não aparecem quando as células são analisadas sem considerar onde se encontram.
O estudo inclui amostras de tumores primários e de metástases hepáticas de pacientes com câncer colorretal. A comparação entre esses locais permite investigar se os estados celulares mudam durante a disseminação e como a diversidade é reorganizada no fígado. O anúncio não informa quantos pacientes ou quantas amostras foram incluídos; portanto, não é possível estimar o tamanho do grupo estudado nem até que ponto ele representa todas as pessoas com a doença. Além disso, mesmo técnicas avançadas de análise não eliminam a necessidade de confirmar os resultados em outros estudos.
Do mapa celular à busca por possíveis alvos de tratamento
O objetivo de longo prazo dessa linha de pesquisa é encontrar maneiras de limitar a flexibilidade das células cancerosas ou impedir que passem a estados associados à disseminação. Se for possível identificar os sinais que sustentam os estados regenerativos ou inflamatórios e entender quais células ao redor contribuem para isso, poderão surgir candidatos para estudos futuros. Esse conhecimento também pode ajudar a pensar em tratamentos que não se concentrem apenas em eliminar células, mas que procurem interromper os programas que dão a algumas delas maior capacidade de adaptação.
A palavra “candidato” é importante. Identificar um estado celular ou um fator regulador ainda não demonstra que agir sobre ele vá impedir a formação de metástases, nem define qual seria a melhor estratégia de tratamento. As células cancerosas também podem assumir mais de um estado, e sua resposta pode variar entre o tumor primário e a metástase. Por isso, os mapas moleculares e espaciais são um passo para compreender o sistema, não o anúncio de uma terapia pronta.
Mirjana Efremova lidera essa linha de pesquisa no Barts Cancer Institute, da Queen Mary University of London. Ela iniciou seu laboratório em maio de 2020, no Centre for Cancer Evolution. O grupo investiga mecanismos não genéticos que contribuem para o início do câncer, sua disseminação e a resistência ao tratamento. Efremova tem doutorado em biologia computacional pela Medical University of Innsbruck, na Áustria, e também fez pós-doutorado no laboratório de Teichmann, no Wellcome Sanger Institute. Sua trajetória reúne conhecimentos relevantes para uma pesquisa que combina análise de dados celulares com o estudo da evolução dos tumores.
Efremova deverá apresentar esses temas em um seminário científico ao vivo na quinta-feira, 19 de novembro de 2026, às 08:00 no horário do Pacífico, às 11:00 no horário da Costa Leste dos Estados Unidos e às 16:00 GMT. A apresentação será seguida de uma sessão de perguntas e respostas. O seminário abordará o que as amostras de tumores primários e de metástases hepáticas revelam sobre os estados das células cancerosas, os fatores que os regulam e sua localização nos tecidos.
Conclusão
O estudo da plasticidade fenotípica destaca uma dimensão da complexidade do câncer colorretal: as células cancerosas podem assumir estados diferentes, e alguns deles podem estar relacionados à regeneração, à inflamação e à disseminação. Esses estados foram observados na borda invasiva, em um ambiente com características imunossupressoras. Ao combinar a análise de células individuais com imagens espaciais, os pesquisadores podem estudar as células, os sinais que recebem e sua localização em tumores primários e metástases hepáticas. A investigação também dá atenção aos fatores AP-1 e NF-κB e às interações com fibroblastos, macrófagos e células T. Ainda não se trata de um tratamento pronto, mas esse conhecimento pode orientar novos estudos sobre como limitar a capacidade de adaptação e disseminação do tumor.