Em resumo
Os cientistas descobriram que muito colesterol na alimentação pode dificultar o trabalho do fígado de retirar o colesterol ruim do sangue. Em experiências com ratos, bloquear uma enzima ajudou a manter as estruturas que fazem essa limpeza e reduziu o colesterol no sangue. Um medicamento experimental já foi avaliado quanto à segurança em pessoas, mas ainda não se sabe se funciona contra o colesterol.
O fígado, uma peça-chave na limpeza do sangue
O colesterol de baixa densidade, conhecido pela sigla LDL, circula no sangue e pode ser captado pelas células do fígado para ser processado. Na superfície dessas células há recetores específicos: imagine-os como pontos de entrada que prendem as partículas de LDL e permitem que elas passem para o interior da célula. Quanto mais recetores estiverem disponíveis, maior será a capacidade do fígado de retirar esse tipo de colesterol da circulação.
Por isso, a concentração de LDL não depende apenas da quantidade de colesterol no sangue. Também importa saber se o sistema de captação do fígado está pronto para atuar. Se o número de recetores diminuir ou se eles não permanecerem ativos por muito tempo, a remoção de LDL torna-se menos eficiente. Esta ideia ajuda a explicar como funcionam medicamentos como as estatinas e os inibidores de PCSK9: eles contribuem para preservar os recetores de LDL ou aumentar a sua disponibilidade, favorecendo a remoção do colesterol do sangue.
Segundo os investigadores, porém, os medicamentos disponíveis não permitem que todas as pessoas atinjam os níveis desejados. Algumas podem precisar de outras opções, seja porque a resposta aos tratamentos atuais não é suficiente, seja porque existem obstáculos que dificultam alcançar níveis seguros. É por isso que vale a pena investigar outras vias que influenciam a quantidade de recetores de LDL, em vez de se concentrar apenas nos mecanismos já conhecidos.
A sequência começa com a proteína Ral
Num estudo publicado na revista Nature, uma equipa da University of California, San Diego, investigou um mecanismo até então desconhecido, recorrendo a experiências com ratos e células humanas. Os investigadores descobriram que o consumo elevado de colesterol na alimentação ativa uma proteína chamada Ral. O investigador principal foi Alan Saltiel, professor de medicina na universidade e diretor do Center for Metabolic Research, partilhado pela University of California, San Diego, e pela University of California, Los Angeles.
A proteína Ral já era conhecida de Saltiel e da sua equipa, que a tinha estudado anteriormente em células adiposas. No novo trabalho, os investigadores encontraram uma ligação entre essa proteína e uma sequência de acontecimentos que afeta a capacidade do fígado de lidar com o LDL. De acordo com os resultados, uma atividade mais elevada da Ral está associada a uma redução dos recetores de LDL disponíveis, o que dificulta a captação do colesterol que circula no sangue pelas células.
A ideia central é que o excesso de colesterol na alimentação pode não só aumentar a quantidade que chega ao organismo, como também alterar a forma como as células do fígado regulam os mecanismos que removem o LDL. Com o tempo, esta via pode reduzir o número de recetores de que o fígado precisa para captar as partículas. Isso não significa que uma refeição rica em colesterol provoque imediatamente uma alteração percetível. O estudo descreve um mecanismo biológico observado nas experiências, cuja importância para a saúde humana ainda precisa de ser avaliada em ensaios clínicos.
Uma enzima envolvida na perda de recetores
Ao acompanhar os sinais relacionados com a Ral, a equipa identificou outro componente desta via: a enzima catepsina A, também conhecida pela sigla CTSA. Os investigadores verificaram que ela participa no processo que acaba por reduzir o número de recetores de LDL. Assim, a CTSA tornou-se um possível alvo de intervenção: se a sua atividade puder ser bloqueada, talvez seja possível preservar os recetores durante mais tempo e devolver às células do fígado parte da capacidade de remover o colesterol.
Para testar essa hipótese, os cientistas usaram uma pequena molécula que inibe a CTSA. Nos ratos, os recetores de LDL ficaram mais estáveis quando a atividade da enzima foi bloqueada, e os níveis de LDL no sangue diminuíram de forma acentuada. O resultado dá relevância prática à via identificada: sugere que interferir com um dos seus componentes pode alterar, de facto, indicadores associados à remoção do colesterol num modelo animal.
É importante, no entanto, não confundir o resultado obtido em ratos com a demonstração de que existe um tratamento eficaz para as pessoas. O estudo não afirma que o medicamento tenha reduzido o colesterol em pessoas, nem apresenta provas clínicas de que inibir a CTSA seja seguro e eficaz para esse fim. Os resultados oferecem uma base biológica promissora e justificam novas investigações pré-clínicas, mas não constituem uma recomendação de tratamento que possa ser aplicada neste momento.
Uma via diferente das visadas pelos medicamentos atuais
O interesse da descoberta também está no facto de, segundo o estudo, a via que envolve a Ral e a CTSA ser distinta dos mecanismos visados pelos tratamentos conhecidos para reduzir o colesterol. Ter um alvo diferente poderá ser importante para quem não obtém uma resposta suficiente com os medicamentos disponíveis, pois abre, em teoria, a possibilidade de uma estratégia terapêutica adicional, em vez de repetir a mesma abordagem.
Mas identificar um alvo novo não significa que já exista um tratamento pronto a usar. Descobrir que uma via participa na redução dos recetores de LDL não basta para determinar a dose adequada, a duração do tratamento ou quais as pessoas que poderiam beneficiar dele. Os resultados apresentados também não esclarecem se inibir a CTSA seria útil por si só ou em combinação com outros tratamentos. Para responder a estas perguntas, são necessários ensaios concebidos para avaliar a eficácia em pessoas e acompanhar possíveis efeitos secundários.
Também é importante distinguir a descoberta de um mecanismo novo da confirmação de que ele explica todos os casos de colesterol elevado. Os níveis de LDL podem ser influenciados por vários fatores, enquanto este estudo se concentra numa única via, relacionada com o efeito do colesterol da alimentação sobre a capacidade do fígado de remover o LDL. A descoberta pode, assim, acrescentar uma peça ao conhecimento sobre a regulação do colesterol, mas não reduz um fenómeno complexo à ação de uma só proteína ou enzima.
Um medicamento já desenvolvido pode encurtar parte do caminho
Passar da descoberta de um alvo biológico ao desenvolvimento de um medicamento adequado costuma exigir anos de trabalho. É preciso encontrar uma molécula capaz de atuar sobre esse alvo e, depois, verificar a sua segurança e as suas características antes de avançar para testes mais amplos. Neste caso, havia uma razão para um otimismo cauteloso: já tinha sido desenvolvido um medicamento experimental que inibe a CTSA. A ideia era estudá-lo como possível tratamento para a insuficiência cardíaca, mas o programa foi interrompido por razões estratégicas.
Antes de o programa ser suspenso, o medicamento chegou a um ensaio clínico de fase 1, cujo principal objetivo é avaliar a segurança em pessoas. Segundo os investigadores, o medicamento foi considerado seguro nessa avaliação. A informação obtida em testes anteriores com pessoas poderá oferecer um ponto de partida prático e evitar que algumas etapas do desenvolvimento tenham de começar do zero. Ainda assim, não demonstra que o medicamento reduza o LDL nem que seja apropriado para esse uso.
A equipa considera que a molécula poderá ser candidata a um ensaio de fase 2, destinado a estudar a sua possível eficácia contra o colesterol elevado. Esta fase é diferente da avaliação inicial de segurança: procura verificar se o tratamento produz efeitos nas pessoas, enquanto continua a acompanhar a segurança. No entanto, a fonte não indica que um ensaio de fase 2 já tenha começado, nem aponta uma data prevista para o seu início.
Além disso, o facto de o medicamento ter sido considerado seguro num ensaio anterior, realizado no contexto do desenvolvimento de um tratamento para outra doença, não garante que a relação entre benefícios e riscos seja adequada para reduzir o colesterol. A dose, a duração do uso e as características dos participantes podem ser diferentes nos novos ensaios. Por isso, qualquer avanço para a etapa seguinte exigirá um protocolo clínico que avalie a eficácia, a tolerabilidade e a dose — não basta presumir que os resultados anteriores respondem a essas questões.
O que sabemos — e o que ainda falta esclarecer
As provas apresentadas no estudo assentam em dois níveis relacionados. Primeiro, experiências com células humanas e ratos revelaram uma ligação entre o colesterol da alimentação, a atividade da Ral e da CTSA e o destino dos recetores de LDL. Depois, um inibidor da enzima tornou os recetores mais estáveis e reduziu de forma significativa o LDL nos ratos. Estes resultados apontam para uma via que pode ser investigada, mas não equivalem a uma demonstração de eficácia terapêutica em pessoas.
O próximo passo é perceber se o efeito observado nos modelos experimentais se traduz numa melhoria mensurável nas pessoas. Os estudos futuros terão de determinar quem poderá beneficiar, se o efeito se mantém ao longo do tempo e como o tratamento se compara com as opções disponíveis ou pode ser combinado com elas. O artigo não apresenta o número de participantes nem resultados de um ensaio em pessoas para reduzir o colesterol, porque, de acordo com as informações disponíveis, o medicamento ainda não foi testado para esse objetivo.
Participaram no estudo investigadores da University of California, San Diego, da University of California, San Francisco, da University of Texas Health Science Center at San Antonio e da University of Utah. Entre os autores estavam Xue Feng, Xu Zhang, Yuchi Wang, Tuisha Korlakunta, Alyssa Sitt, Sadatsugu Sakane, Si Young Park, Churaiboon Wisesaowapak, Kylie Nguyen, Jimmy Yan, Himani Botholu, Katherine Dinh, Felicia Chu, Yuyao Ren, Bishen Zhang, Patrick Secrest, Chao-Wei Hung, Preethi Veeragandham, Yulia Skuro-Bogatko, Tatiana Kiseleva e Amit R. Majithia, da University of California, San Diego. Também participaram Priya Jaishankar, Bosu Yang e Adam Renslo, da University of California, San Francisco; Linming Han e Bing Zhao, da University of Texas Health Science Center at San Antonio; e Philip L. S. M. Gordts, da University of Utah.
O estudo recebeu financiamento parcial dos National Institutes of Health, através das bolsas P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796 e R01DK135289, além de uma bolsa de pós-doutoramento da American Diabetes Association, com o número 1-25-PDF-76. Estes dados mostram que se trata de um projeto de investigação com várias instituições, mas não alteram a principal conclusão: a via é promissora, enquanto o tratamento para pessoas continua a ser uma possibilidade por testar.
Conclusão
O estudo publicado na Nature aponta uma possível explicação para a forma como o colesterol da alimentação pode dificultar a remoção de LDL pelo fígado: a ativação da proteína Ral está ligada a uma via que envolve a enzima CTSA e que acaba por reduzir o número de recetores de LDL. Nas experiências, bloquear a enzima ajudou a manter os recetores mais estáveis e reduziu claramente o LDL nos ratos. Um medicamento experimental que já passou por uma avaliação de segurança de fase 1 poderá avançar para testes de eficácia, mas ainda não foi demonstrado que reduza o colesterol em pessoas. A descoberta abre uma possível nova frente de investigação, não oferece um tratamento pronto: serão os futuros ensaios clínicos a mostrar se esta pista biológica pode vir a dar às pessoas uma opção adicional.