Em resumo
Pesquisadores acompanharam como partes profundas do cérebro se desenvolvem antes e depois do nascimento. A análise mostrou que algumas células nervosas amadurecem cedo e de forma coordenada, e que certas características genéticas se relacionam com sinais de risco para transtornos mentais. Isso não prova que essas células causem doenças, mas ajuda a indicar o que investigar.
Nas profundezas do cérebro, circuitos ligados ao movimento, aos hábitos e à resposta à recompensa se formam ao longo de um processo que começa antes do nascimento. Durante esse período, células nervosas surgem em regiões temporárias, migram para seus locais definitivos e mudam a atividade de seus genes à medida que amadurecem. Um novo estudo publicado na revista Cell apresenta um amplo mapa desse processo nos gânglios da base humanos e relaciona algumas características genéticas a sinais hereditários associados a transtornos mentais.
Por que é difícil acompanhar a formação dos gânglios da base?
Os gânglios da base são um conjunto de estruturas localizadas nas regiões profundas do cérebro, e não um único núcleo isolado. Seus circuitos ajudam a controlar o movimento, formar hábitos, processar recompensas e participar de diferentes aspectos do comportamento. Por isso, alterações em seu funcionamento estão associadas a condições variadas, como as doenças de Parkinson e de Huntington, além de dependência, transtorno obsessivo-compulsivo e esquizofrenia. Mas conhecer o papel desses circuitos no cérebro adulto não basta para entender como eles se formaram durante o desenvolvimento embrionário.
Alguns tipos de neurônios relacionados a essa região surgem em saliências embrionárias chamadas eminências ganglionares. Essas estruturas atuam temporariamente na produção de neurônios e, à medida que o desenvolvimento avança, se transformam e desaparecem. Depois do nascimento, já não existem da mesma forma. Por isso, é difícil reconstruir o que aconteceu nelas examinando um cérebro adulto: a origem das células deixou de existir, e elas já passaram por etapas de maturação e migração.
O desafio não se resume a localizar cada célula ou identificar os genes ativos nela. A atividade dos genes também depende de mecanismos químicos que controlam o acesso a essas informações e da forma como o material genético se organiza dentro do núcleo. A informação pode estar presente, mas o modo como o DNA se dobra e as marcas químicas ao seu redor ajudam a determinar quando ela pode ser lida em cada tipo de célula.
Medindo o que vai além da atividade dos genes
Para investigar essas camadas de controle, a equipe usou uma técnica chamada sequenciamento de metilação 3C em núcleo único, ou snm3C-seq. O método permite observar duas coisas ao mesmo tempo: os padrões de metilação do DNA, marcas químicas relacionadas à regulação dos genes, e os contatos entre partes da cromatina — o material formado por DNA e proteínas — em três dimensões, dentro do núcleo.
Essa combinação é importante porque contar quais genes estão ativos não revela, por si só, todos os mecanismos que controlam seu funcionamento. A análise do dobramento do material genético mostra quais regiões se aproximam dentro do núcleo, enquanto a metilação fornece informações sobre alguns dos sinais reguladores. Assim, é possível obter um retrato mais amplo das mudanças que acompanham a passagem de um estado celular inicial para outro mais maduro, em vez de observar apenas um instante da atividade genética.
Os pesquisadores analisaram mais de 155 mil núcleos celulares obtidos de 9 cérebros humanos em desenvolvimento. As amostras abrangeram etapas a partir da metade da gestação e incluíram o período após o nascimento, até os 7 meses de idade. Depois que os novos dados foram combinados com conjuntos anteriores, provenientes de diferentes fases do desenvolvimento e de cérebros adultos, o atlas analítico reuniu cerca de 287 mil células.
O trabalho também não se baseou em uma única medição. A equipe combinou dados de sequenciamento com análises espaciais da expressão gênica e imagens de moléculas individuais de cromatina e RNA. Em conjunto, essas abordagens ajudam a relacionar as características de cada célula à sua localização e à etapa de desenvolvimento em que se encontra. Também oferecem mais detalhes sobre como o crescimento é regulado nas eminências ganglionares e nas células que se originam delas.
As células não amadurecem todas no mesmo ritmo
O mapa revelou que grupos de células originados em diferentes sub-regiões das eminências ganglionares não seguem um único calendário. Algumas linhagens de neurônios já tinham alcançado certo grau de maturidade molecular em meados da gestação. Outros grupos de células precursoras, porém, continuavam produzindo neurônios ainda imaturos durante a fase de amamentação.
Essa diferença é importante para compreender o desenvolvimento cerebral: ele não avança no mesmo ritmo para todas as células. Cada tipo segue uma trajetória própria; algumas etapas de maturação podem ocorrer ao mesmo tempo em um grupo e mais tarde em outro. Comparar esses percursos permite investigar o que distingue cada linhagem, quando suas características aparecem e como elas mudam ao deixar a região de origem ou se estabelecer nos circuitos de destino.
Entre as células que chamaram a atenção estão os neurônios espinhosos médios, importantes por transmitirem sinais para fora de partes dos gânglios da base. Os dados mostraram que eles passam por uma maturação coordenada de forma mais evidente do que os tipos de neurônios vizinhos. Também foram identificados sinais moleculares associados à atividade funcional desde meados da gestação. Essas características indicam que a formação de seus circuitos começa cedo, ainda antes do nascimento, e não apenas durante a infância.
Os resultados também mostraram que essas células não adquirem sua identidade final de uma só vez. Seus subtipos aparecem junto com uma reorganização da estrutura tridimensional do genoma. Já as etapas de maturação de outros tipos celulares pareceram menos sincronizadas. Essa comparação permite tratar o momento das mudanças regulatórias como parte da identidade de cada célula, e não apenas como um processo paralelo ao seu crescimento.
Uma reorganização temporária depois do nascimento
As observações também abrangeram os oligodendrócitos, células de suporte que amadurecem e produzem a bainha de mielina em torno das fibras nervosas. Essa camada ajuda a isolar as fibras e a regular a transmissão de sinais. Quando células precursoras imaturas se transformam em células capazes de produzir mielina, o atlas identificou, durante a fase de amamentação, uma organização temporária entre regiões próximas da cromatina.
Essa organização passageira esteve associada a um aumento na atividade de transcrição dos genes, isto é, na produção de cópias da informação genética que a célula pode usar. A observação mostra que a forma como o material genético se dobra não precisa permanecer igual para sempre: um padrão específico pode surgir durante uma fase de transição e mudar à medida que a célula se diferencia. A descoberta amplia a compreensão de como as células de suporte se transformam enquanto os circuitos nervosos continuam a se desenvolver depois do nascimento.
A importância desse resultado está em que as células costumam ser descritas pelo ponto de partida e pelo resultado final: primeiro, uma célula precursora; depois, uma célula madura. Identificar um estado temporário da cromatina revela uma etapa intermediária que pode ter uma atividade regulatória própria. O atlas oferece, assim, uma visão mais dinâmica do desenvolvimento: a organização do material genético no núcleo pode mudar ao longo do percurso, em vez de ser apenas uma característica final.
Onde aparecem os sinais de risco genético?
Depois de construir o mapa, os pesquisadores compararam as características celulares com dados de estudos de associação genômica ampla, conhecidos pela sigla GWAS. Essas pesquisas procuram diferenças genéticas que aparecem com frequências distintas em grandes grupos e que podem estar estatisticamente associadas a uma maior probabilidade de determinada condição. Mas encontrar uma associação em uma região do genoma não identifica automaticamente qual célula é afetada nem em que fase da vida o sinal pode ser relevante.
O cruzamento dos dados mostrou uma concentração expressiva de variantes genéticas associadas à esquizofrenia nos neurônios espinhosos médios em desenvolvimento. Também foram encontradas associações significativas entre alguns subtipos dessas células e variantes relacionadas ao transtorno bipolar. O valor do atlas está em situar esses sinais genéticos no contexto de tipos celulares específicos e de um percurso de desenvolvimento que vai da vida embrionária ao período posterior ao nascimento.
Esse resultado, porém, não significa que os neurônios espinhosos médios causem esquizofrenia ou transtorno bipolar. O estudo analisou tecidos em desenvolvimento típico, não amostras de pacientes, e uma associação genética, por si só, não comprova uma relação de causa e efeito. O que os dados fazem é estreitar o campo de investigação: os cientistas podem perguntar com mais precisão quais células e etapas de formação dos circuitos talvez estejam relacionadas à maneira como a predisposição genética atua.
Ter clareza sobre esses limites ajuda a evitar interpretações exageradas. O atlas não é um teste para prever quem desenvolverá um transtorno mental e tampouco demonstra que uma alteração específica ocorreu em todas as pessoas que carregam uma variante genética associada ao risco. Trata-se de uma referência de pesquisa que permite comparar o desenvolvimento típico com o observado em modelos de doenças ou em estudos futuros. Ela também pode ajudar a identificar características moleculares que merecem ser examinadas diretamente.
Uma colaboração científica e um mapa de referência
O trabalho foi liderado por pesquisadores da University of California, Los Angeles (UCLA), da University of California, San Francisco (UCSF), e da University of California, San Diego (UCSD), como parte da rede de atlas celulares da iniciativa BICAN, ligada aos National Institutes of Health dos Estados Unidos. A liderança científica incluiu Chongyuan Luo e Jason Ernst, da UCLA, Mercedes Paredes, da UCSF, e Eran Mukamel, da UCSD.
O estudo foi publicado na revista Cell em 12 de novembro de 2026, com um título que descreve a criação de um atlas multimodal e em nível celular do desenvolvimento dos gânglios da base humanos. O financiamento veio dos National Institutes of Health, com apoio adicional da Chan Zuckerberg Initiative. A dimensão da colaboração reflete o tamanho da tarefa: reunir amostras de diferentes idades, aplicar várias técnicas e organizar os resultados em uma referência que outros pesquisadores possam usar para fazer comparações.
Esse material de referência conecta três perguntas: que tipo de célula está presente? O que muda na organização do seu material genético? Em que fase do desenvolvimento isso acontece? Responder às três em conjunto é mais informativo do que conhecer apenas uma lista de genes ativos, sobretudo quando as células se formam em uma estrutura temporária e depois migram para outro lugar. O atlas também pode ajudar a comparar padrões de desenvolvimento típicos com resultados de experimentos futuros, sem pressupor que toda associação genética signifique uma doença inevitável.
Conclusão
O mapa dos gânglios da base oferece um retrato detalhado das diferentes trajetórias percorridas por células nervosas e de suporte entre meados da gestação e a fase de amamentação. Reunindo dados de cerca de 287 mil células, o estudo mostrou que algumas amadurecem cedo, enquanto outros grupos continuam produzindo células imaturas depois do nascimento. Os neurônios espinhosos médios se destacaram por uma maturação coordenada que começa cedo e por sinais genéticos associados à esquizofrenia e, em alguns subtipos, ao transtorno bipolar.
Os resultados não esclarecem definitivamente a origem dos transtornos mentais nem demonstram uma relação de causa e efeito. Ainda assim, oferecem um ponto de partida mais preciso para novas pesquisas: tipos celulares específicos, momentos do desenvolvimento que podem ser investigados e mudanças na organização do genoma que podem ser comparadas. Em uma região cerebral que não pode ser compreendida apenas pela observação do cérebro adulto, o atlas abre uma janela para as etapas em que os circuitos começam a se formar.