Em resumo
Um tumor cerebral difícil de tratar cresce entre as células saudáveis, e o próprio cérebro bloqueia a entrada de muitos medicamentos. Pesquisadores testaram uma forma de levar pequenas moléculas até o tumor com ajuda de partículas minúsculas e ondas sonoras. Em animais, a abordagem desacelerou o crescimento do câncer e prolongou a vida, mas ainda não foi testada como tratamento em pessoas.
Um tumor difícil de remover e controlar
O glioblastoma é o tumor maligno do cérebro mais comum em adultos e está entre os cânceres mais agressivos. Estima-se que ele cause a morte de mais de 13 mil pessoas por ano nos Estados Unidos. A dificuldade não está apenas na presença de uma massa que possa ser identificada e removida: as células cancerosas também conseguem infiltrar-se no tecido cerebral saudável ao redor do tumor.
Quando as células tumorais se misturam ao tecido cerebral, fica difícil para os cirurgiões distinguir com clareza o que deve ser retirado do que precisa ser preservado. Por isso, pode ser impossível remover todas as células cancerosas sem prejudicar partes saudáveis do cérebro. As células que permanecem podem continuar alimentando a doença, o que torna o controle do tumor um desafio mesmo depois da cirurgia.
O tratamento habitual começa com uma cirurgia para retirar a maior quantidade possível do tumor. Depois, os médicos recorrem à radioterapia e à quimioterapia para combater as células restantes e tentar prolongar a vida do paciente. Essas etapas, porém, não eliminam a complexidade da doença nem garantem que todas as células espalhadas pelo tecido sejam destruídas. Por isso, há interesse em métodos que alcancem células de difícil acesso ou atuem sobre vários fatores que ajudam o tumor a persistir.
Existe ainda outro obstáculo, independente da capacidade de o câncer se espalhar pelo cérebro: a barreira hematoencefálica. Esse sistema natural separa o sangue do tecido cerebral e ajuda a protegê-lo de substâncias nocivas, como toxinas e agentes infecciosos. Mas essa proteção também pode dificultar o tratamento, porque muitos medicamentos não conseguem atravessar a barreira em quantidade suficiente para chegar ao tumor.
Pequenas moléculas que atuam sobre vários genes
A equipe da University of Virginia propõe uma abordagem diferente da estratégia de usar um medicamento que atue sobre um único mecanismo da célula cancerosa. A ideia é recorrer a moléculas chamadas microRNAs, pequenos fragmentos de material genético capazes de influenciar a atividade dos genes. Nos experimentos liderados por Roger Abounader, os pesquisadores identificaram microRNAs que podem interferir no funcionamento de vários genes associados ao desenvolvimento e ao crescimento do glioblastoma.
Atuar sobre mais de um gene pode ser importante porque o crescimento do câncer nem sempre depende de um único mecanismo. Várias vias moleculares podem contribuir para a multiplicação e a sobrevivência das células tumorais. Em princípio, os microRNAs poderiam ajudar a inibir ao mesmo tempo diversos fatores ligados ao tumor, em vez de tentar bloquear cada um com um tratamento separado. Os pesquisadores observam ainda que, atualmente, não há medicamentos direcionados a alguns dos fatores que favorecem o crescimento do câncer, o que torna essa estratégia relevante para investigação.
Isso não significa, porém, que o tratamento esteja pronto ou que seus efeitos estejam garantidos em pacientes. Para que a abordagem funcione, as moléculas precisam chegar ao tecido pretendido e agir sobre as células cancerosas dentro de um organismo vivo. A proposta também não consiste em administrar microRNAs isoladamente: é preciso encontrar uma forma de transportá-los e fazê-los atravessar a barreira que normalmente impede a entrada de muitas substâncias no cérebro.
Uma abertura temporária na barreira do cérebro
Para contornar esse problema, a equipe combinou partículas nanométricas carregadas com microRNAs, ultrassom focalizado e pequenas microbolhas. Imagens de ressonância magnética são usadas para orientar as ondas sonoras até a região que se pretende tratar. Assim, os pesquisadores podem concentrar a intervenção no local desejado, em vez de direcioná-la de forma indiscriminada ao cérebro.
Com a ajuda do ultrassom, as microbolhas contribuem para abrir a barreira hematoencefálica por um curto período. Essa alteração temporária dá às partículas nanométricas a oportunidade de atravessar a barreira e levar consigo os microRNAs. Depois que a carga chega à região pretendida, as moléculas podem influenciar a atividade dos genes relacionados ao crescimento do tumor.
A estratégia depende, portanto, da coordenação de três componentes: direcionar as ondas sonoras para o local adequado, usar as microbolhas para permitir uma passagem limitada e temporária e recorrer às partículas nanométricas para transportar a carga genética. Cada componente tem uma função própria. As ondas não transportam o tratamento por si mesmas; as microbolhas não são as substâncias que atuam sobre os genes; e as partículas nanométricas funcionam como veículos. A combinação dessas etapas é o aspecto inovador da experiência, cujo principal desafio é fazer as moléculas chegarem ao cérebro.
A abertura temporária da barreira continua sendo uma etapa delicada, pois ela desempenha uma função essencial de proteção. Por isso, não basta demonstrar que a carga consegue chegar ao cérebro: o desenvolvimento da técnica exige mais pesquisas para verificar como direcioná-la e utilizá-la com segurança e eficácia. Os resultados publicados não mostram que a abordagem já esteja disponível como tratamento. Eles descrevem uma estratégia experimental que ainda está em estudo.
O que os experimentos mostraram?
Os pesquisadores avaliaram a abordagem em experimentos de laboratório e em modelos animais de glioblastoma. Segundo os resultados apresentados pela equipe, o tratamento com microRNAs esteve associado a um crescimento mais lento dos tumores, e os animais tratados viveram por mais tempo. São sinais preliminares promissores, mas, por si só, não respondem a perguntas importantes: se a técnica poderá ser aplicada em pessoas e como se compara aos tratamentos já conhecidos.
A distância entre um resultado obtido em animais e o sucesso clínico é grande. Nas próximas etapas, a estratégia precisa continuar sendo investigada antes que possa ser avaliada em estudos com pacientes. Os resultados apresentados não indicam que um tratamento em pessoas tenha começado, nem demonstram que a abordagem seja capaz de curar o glioblastoma. A descrição mais precisa é que os pesquisadores obtiveram evidências iniciais de que é possível combinar o transporte de moléculas genéticas com a abertura direcionada da barreira — não que tenham desenvolvido um tratamento comprovado para a doença.
Ainda assim, a abordagem dá base a uma questão importante para a pesquisa: será possível usar pequenas moléculas genéticas para silenciar vários fatores que favorecem o câncer e, ao mesmo tempo, superar o obstáculo que impede sua chegada ao cérebro? O fato de a equipe ter conseguido desacelerar o crescimento do tumor em animais oferece um ponto de partida para novos experimentos, mas não resolve a questão. Ainda são necessários outros estudos para saber se o efeito se mantém e pode ser reproduzido em novos testes e, depois, se a estratégia poderá avançar para uma avaliação clínica.
Quem conduziu a pesquisa e quais são seus limites?
O trabalho foi liderado por Roger Abounader, médico com doutorado e professor da School of Medicine da University of Virginia. Ele atua nos departamentos de Microbiologia, Imunologia e Biologia do Câncer e também está ligado ao Comprehensive Cancer Center e ao Center for RNA Science and Medicine da universidade. O estudo foi publicado no Journal of Clinical Investigation, cuja sigla é JCI, e os pesquisadores disponibilizaram seu texto gratuitamente.
Também participaram do trabalho Shekhar Saha, Ying Zhang, Myron K. Gilbert Jr., Colin Dube, Farina Hanif, Elizabeth Qian Xu Mulholland, Sylvia Bednarczyk, Yunan Sun, Pawel Marcinkiewicz, Xintao Wang, Jeong Kwak, Ahsan H. Pulask, Haolin Li, Cady Hudson, Manikarana Dinda, Tapas Saha, Matthew McCord, Fdila Jesus, Nicola Krushanks, Rosemar Rivera Colon, Lily Del Olio, Rajitha Anbu, Wenjie Liu, Sunghee Choi, Benjamin Kivas, Pankaj Kumar, Alexander L. Klibanov, David Schiff, Jung Soo Suk, Justin Hanes, Jamie Mata e Markus Hafner, além de Abounader.
O financiamento principal veio do National Cancer Institute, ligado aos National Institutes of Health, por meio das bolsas U01 CA220841 e P30 CA044579, e do National Institute of Neurological Disorders and Stroke, por meio das bolsas R01 NS122222 e R21 NS122136. A equipe também recebeu apoio de uma bolsa-piloto do Comprehensive Cancer Center da University of Virginia, de uma bolsa da Schiff Foundation, da Ben and Catherine Ivy Foundation e da Focused Ultrasound Foundation. Os pesquisadores informaram não ter interesse financeiro no trabalho.
O estudo integra um esforço mais amplo da University of Virginia para desenvolver o uso do ultrassom focalizado em pesquisas sobre câncer. A universidade colaborou com a Focused Ultrasound Foundation, sediada em Charlottesville, para criar um centro dedicado a estudar a combinação dessa técnica com a imunoterapia contra o câncer. O Comprehensive Cancer Center da universidade é um dos 57 centros dos Estados Unidos com essa designação do National Cancer Institute. Esse contexto ajuda a compreender a linha de pesquisa, mas não muda o alcance dos resultados atuais: o estudo sobre glioblastoma ainda é experimental e não demonstrou benefícios em pacientes.
Conclusão
O trabalho aponta um caminho de pesquisa que combina a atuação sobre vários genes com o transporte de um tratamento até o cérebro por meio da abertura temporária de sua barreira protetora. A equipe da University of Virginia usou microRNAs carregados em partículas nanométricas, além de ultrassom focalizado e microbolhas para permitir essa passagem por um curto período. Nos experimentos de laboratório e em animais, a abordagem desacelerou o crescimento do glioblastoma e prolongou a vida dos animais. Esses resultados são um começo, não uma conclusão: a técnica ainda não foi comprovada em pessoas e precisa de mais estudos antes de ser testada como tratamento. A pesquisa importa por explorar uma maneira de enfrentar, ao mesmo tempo, dois grandes obstáculos: os vários fatores que sustentam o tumor e a dificuldade de levar medicamentos até o cérebro.