Em resumo
Uma pequena estrutura no cérebro dos ratos parece funcionar de maneiras diferentes, em vez de enviar uma única mensagem para todo o órgão. Alguns dos seus grupos de células estão ligados à aprendizagem; outros parecem ajudar o animal a reagir ao que acontece à sua volta. Entender essa organização pode, no futuro, ajudar a desenvolver tratamentos mais precisos.
De um sinal geral a caminhos com destinos próprios
Numa região profunda do cérebro, perto do tronco cerebral, encontra-se uma pequena estrutura chamada locus coeruleus. Apesar do tamanho reduzido, as suas células nervosas produzem noradrenalina, um mensageiro químico que participa na regulação da atenção, do humor e das respostas a diferentes situações. Durante muito tempo, pensou-se que essa estrutura difundia um sinal geral por muitas regiões do cérebro, como um aparelho que transmite a mesma mensagem em todas as direções. Um novo estudo publicado na revista Nature apresenta, porém, um quadro diferente: uma rede ramificada, com destinos específicos e células que não reagem todas às mesmas experiências.
Uma equipa de investigadores do Allen Institute conduziu um estudo que combinou imagens do cérebro, registos da atividade das células nervosas, análises genéticas e experiências de comportamento com ratos. A investigação não se limitou a perguntar onde ficam as células do locus coeruleus. Procurou também saber a que regiões chegam as suas extensões, em que circunstâncias se tornam ativas e se diferentes grupos de células apresentam características distintas.
Os resultados mostram que as células dessa estrutura não formam um conjunto uniforme que envia um sinal único para o cérebro. Algumas ligam-se sobretudo a determinadas regiões, enquanto outras enviam extensões para diferentes destinos do sistema nervoso. Assim, a distribuição da noradrenalina depende da identidade do circuito nervoso que a transporta, e não apenas de um sinal que se espalha indiscriminadamente por todo o lado.
Os investigadores observaram uma diferença nítida entre as duas partes do locus coeruleus ao longo do seu eixo vertical. As células da região dorsal, ou seja, a parte superior, ligam-se sobretudo ao córtex cerebral e a regiões do prosencéfalo. Já as células da região ventral, na parte inferior, enviam os seus prolongamentos principalmente para o tronco cerebral e a medula espinal. Esta organização permite que grupos diferentes influenciem regiões e funções distintas, apesar de pertencerem à mesma estrutura nervosa.
Este mapa não significa necessariamente que cada célula se ligue a uma única região, nem que os limites entre os circuitos sejam absolutos. Mostra, no entanto, que a organização do sistema é mais complexa do que sugere a ideia de uma transmissão generalizada. A mesma substância química pode desempenhar funções diferentes consoante o circuito que a transporta, as ligações a que chega e o momento em que as células se tornam ativas.
Células cuja resposta muda com a aprendizagem
A equipa estudou a atividade das células em tarefas que exigiam que os ratos tomassem decisões e alterassem o seu comportamento. Quando os animais obtinham um resultado desfavorável e, em seguida, mudavam as suas escolhas, aumentava a atividade de um grupo de células da região dorsal do locus coeruleus, que se liga ao córtex. O resultado sugere que esse grupo está associado à aprendizagem com base nos resultados e à atualização das escolhas, e não apenas à emissão de um sinal geral de alerta.
Esta observação é importante porque aprender exige que o cérebro compare aquilo que o animal esperava com o que realmente aconteceu e use a diferença para orientar o comportamento seguinte. O aumento da atividade das células dorsais quando os ratos mudavam de escolha é uma indicação de que o circuito que chega ao córtex participa nesse processo. Ainda assim, esse resultado, por si só, não prova que essas células sejam responsáveis por todas as etapas da aprendizagem, nem revela como a informação é codificada nos circuitos que recebem a noradrenalina.
Um grupo de células da região ventral apresentou um padrão diferente quanto ao momento em que se tornava ativo. A sua atividade aumentava pouco antes de os ratos ignorarem sinais que indicavam a possibilidade de obter uma recompensa. Este padrão levanta a hipótese de que essas células participem na regulação da prontidão do animal para reagir a oportunidades ou a sinais do ambiente, em vez de desempenharem a mesma função observada nas células que se ligam ao córtex.
A diferença não está apenas na direção das ligações nervosas. O comportamento observado sugere uma divisão de funções: o circuito superior esteve associado à mudança de decisão após um resultado negativo, enquanto a atividade do circuito inferior se alterou antes de os ratos ignorarem um sinal de possível recompensa. Ainda assim, estes indícios resultam de tarefas específicas realizadas com ratos. Não devem ser tomados como uma descrição definitiva de todas as funções destas células na vida quotidiana ou nos seres humanos.
As diferenças também aparecem na atividade dos genes
As diferenças entre os dois grupos não se limitavam à localização das células, ao destino das suas extensões ou ao padrão de atividade durante o comportamento. Os investigadores descobriram também que as células dorsais e ventrais apresentam padrões distintos de expressão genética. A expressão genética é o processo pelo qual a célula utiliza as instruções dos seus genes para produzir moléculas que influenciam a sua estrutura e o seu funcionamento.
Esta descoberta acrescenta outra camada ao mapa: as células que se ligam a regiões diferentes também parecem distinguir-se ao nível dos genes. Isso é compatível com a possibilidade de terem funções especializadas e de as diferenças nas suas características moleculares ajudarem a explicar por que razão reagem de modos distintos. Mas a existência de perfis genéticos diferentes não significa que os investigadores tenham identificado um tratamento pronto a usar ou um único gene que controle cada função. Oferece, isso sim, uma base para estudar com maior precisão a identidade destas células.
Neste trabalho, a equipa reuniu vários níveis de análise, desde as ligações nervosas à atividade no cérebro vivo, ao comportamento e às características genéticas. A vantagem desta abordagem é que cada tipo de dados responde a uma pergunta diferente: para onde vão as células? Quando se tornam ativas? Que características as distinguem? E como se relaciona a sua atividade com o comportamento do animal? Quando as respostas são analisadas em conjunto, a organização do locus coeruleus torna-se mais clara do que seria possível com um mapa anatómico isolado.
Uma extensão nervosa de comprimento extraordinário
O mapeamento dos circuitos revelou também algo surpreendente sobre o tamanho de algumas células. Os investigadores utilizaram imagens de todo o cérebro para analisar cerca de 35 mil células nervosas e estudaram os perfis genéticos de quase 400 mil células. Além disso, reconstruíram a estrutura completa de várias células nervosas complexas, incluindo as suas longas extensões.
As extensões que levam sinais de uma célula nervosa a outras chamam-se axónios. De acordo com as medições apresentadas no estudo, os axónios das células do locus coeruleus tinham, em média, cerca de 35 centímetros. Um dos axónios reconstruídos pela equipa media, no total, 70,32 centímetros, integrando uma das células nervosas individuais mais compridas alguma vez medidas num rato.
Um comprimento como esse pode parecer surpreendente tendo em conta o tamanho do cérebro do rato, mas não significa que a célula espalhe a sua substância química por todas as regiões cerebrais. A célula cujo axónio percorria uma distância tão grande levava noradrenalina a uma área extensa do córtex cerebral, mas continuava a ser seletiva: não se estendia ao cerebelo, ao tronco cerebral nem à medula espinal. Isto evidencia uma diferença importante entre o comprimento do percurso e a amplitude do seu destino. Uma célula pode percorrer uma grande distância e cobrir uma área vasta sem alcançar todo o sistema nervoso.
Esta observação reforça a ideia central do estudo. Um axónio comprido não equivale a uma distribuição aleatória do sinal. A célula continua a ter limites quanto às regiões a que chega, e a rede do locus coeruleus parece ser composta por células com mapas de ligações distintos, em vez de células iguais que desempenham todas a mesma função.
Porque é que este novo mapa pode ser importante para a medicina?
A noradrenalina está relacionada com a regulação da atenção e do humor. Por isso, o sistema é alvo de medicamentos utilizados no tratamento da depressão, da ansiedade e da perturbação de hiperatividade e défice de atenção. Além disso, as células do locus coeruleus estão entre as células cerebrais que começam a deteriorar-se nas fases iniciais da doença de Alzheimer. Estes dados tornam importante compreender a organização dos circuitos, mas não significam que o estudo tenha testado um tratamento ou demonstrado uma nova forma de tratar qualquer destas doenças.
Os medicamentos que alteram o sistema da noradrenalina podem afetar vários circuitos cerebrais ao mesmo tempo. Assim, um efeito benéfico num circuito pode estar associado a efeitos indesejados noutros. Se os cientistas conseguirem identificar as células e as ligações relacionadas com um determinado sintoma, poderão vir a procurar formas mais precisas de atuar sobre elas, em vez de alterar a atividade de todo o sistema de forma generalizada.
Mas passar de um mapa feito em ratos para um tratamento para seres humanos exige muitas etapas de verificação. O estudo foi realizado em ratos, e os resultados comportamentais não bastam para confirmar que os mesmos circuitos desempenham funções idênticas e com a mesma intensidade nas pessoas. Do mesmo modo, a associação entre a atividade de um grupo de células e um comportamento não prova automaticamente que ativar ou inibir essas células vá melhorar uma doença. O contributo imediato do trabalho é definir perguntas mais específicas que poderão ser testadas em estudos futuros.
A investigação recebeu apoio da iniciativa de investigação cerebral BRAIN, sigla de Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, ligada aos National Institutes of Health dos Estados Unidos. Este apoio evidencia a importância de ferramentas variadas para observar o cérebro, desde a análise de um grande número de células à reconstrução de extensões nervosas complexas.
Uma possível ligação entre diferentes sistemas de aprendizagem
Os investigadores assinalaram também semelhanças interessantes entre o sistema da noradrenalina e o da dopamina. A dopamina envia sinais aos gânglios da base, uma região envolvida na formação de hábitos. Os cientistas consideram que os dois sistemas poderão cooperar na aprendizagem e, possivelmente, ajudar o cérebro a aprender diferentes tipos de conceitos ao mesmo tempo.
Esta comparação não transforma o estudo numa investigação sobre a dopamina: o seu foco principal é a organização das células do locus coeruleus e dos circuitos a que se ligam. Ainda assim, os resultados enquadram-se numa questão mais ampla: de que modo diferentes sistemas químicos coordenam a sua atividade para que o cérebro aprenda com as experiências e escolha como responder? A forma como essa cooperação acontece e os seus pormenores continuam por esclarecer e exigem estudos adicionais; não são conclusões demonstradas apenas pelo mapeamento dos circuitos da noradrenalina.
Conclusão
O estudo do Allen Institute publicado na Nature apresenta uma visão mais detalhada do locus coeruleus: uma pequena estrutura que contém grupos de células com diferentes destinos, ligações, padrões de atividade e perfis genéticos. Nos ratos, as células da região dorsal, que se ligam ao córtex, estiveram associadas à aprendizagem e à mudança de escolhas; as células ventrais, que se dirigem sobretudo ao tronco cerebral e à medula espinal, apresentaram um padrão distinto. A análise revelou também axónios muito compridos: em média, cerca de 35 centímetros, e até 70,32 centímetros num dos casos. Os resultados não oferecem um tratamento pronto, mas ajudam a esclarecer como a noradrenalina é encaminhada pelo cérebro e dão aos investigadores uma base mais precisa para testar se atuar sobre circuitos específicos poderá, no futuro, contribuir para compreender e tratar perturbações cerebrais.