Em resumo
Num estudo com animais, os investigadores deram LSD aos poucos, em vez de administrar uma dose de uma só vez. Os ratos apresentaram mudanças de comportamento que também podem surgir após o uso de antidepressivos, e reagiram menos a um sinal associado aos efeitos alucinogénios. Ainda não se sabe se o método seria seguro ou útil para pessoas: os resultados são apenas um primeiro passo.
Uma mesma substância pode ter efeitos diferentes consoante a rapidez com que chega ao organismo e a frequência com que é administrada. Essa possibilidade está no centro de um novo estudo com ratos sobre o LSD, conhecido pelos seus efeitos alucinogénios. Os investigadores quiseram saber se dividir a administração em pequenas doses sucessivas poderia alterar o equilíbrio entre comportamentos semelhantes aos observados após o uso de antidepressivos e sinais associados à experiência alucinogénia.
O estudo foi publicado na revista Nature Neuroscience em 23 de outubro de 2026 e foi realizado por uma equipa de Xangai. O resultado mais interessante não é a descoberta de um novo tratamento, mas a identificação de uma hipótese biológica que poderá ser testada: a resposta do cérebro talvez dependa não só da quantidade da substância, mas também da forma como ela chega ao organismo. Ainda assim, falta muito para que essa hipótese possa dar origem a um medicamento para pessoas.
Porque procuram os investigadores um efeito sem uma experiência alucinogénia prolongada?
Uma sessão de terapia com LSD pode demorar bastante e exige acompanhamento numa clínica, porque os efeitos psicológicos podem durar horas. Num ensaio clínico com um medicamento à base de LSD, os participantes precisaram, em média, de 5,8 horas para cumprir os critérios definidos pela empresa para dar a sessão por terminada; a mediana foi de 5,1 horas. A mediana indica que metade dos participantes terminou antes desse tempo e a outra metade, depois.
Este tempo não é apenas um pormenor administrativo: sessões prolongadas e acompanhamento presencial tornam mais difícil e dispendioso alargar este tipo de tratamento. Por isso, os cientistas investigam se seria possível conservar alguns dos potenciais efeitos benéficos e, ao mesmo tempo, reduzir a intensidade ou a duração da experiência alucinogénia. A questão, porém, não é simples. Os investigadores ainda não chegaram a acordo sobre o papel da própria experiência psicológica: poderá fazer parte do mecanismo do tratamento ou será um efeito secundário difícil de evitar?
Em vez de tentar criar uma molécula nova, esta investigação centrou-se no momento e na frequência da administração. A equipa avaliou se a repetição de quantidades muito pequenas poderia orientar a resposta do cérebro por uma via diferente da de uma dose maior administrada de uma só vez. É importante sublinhar desde o início que se trata de um estudo com animais, não de um ensaio clínico, e que os resultados não indicam como tomar LSD nem permitem definir uma dose para pessoas.
Uma escada de vinte passos ao longo de uma hora
Durante uma hora, a equipa administrou aos ratos uma dose muito pequena a cada três minutos, num total de vinte administrações. Cada quantidade, isoladamente, era pequena demais para provocar um efeito evidente, mas as doses sucessivas formavam um esquema gradual. Cada grupo incluído nos testes comportamentais era composto por oito ratos.
Os investigadores recorreram a dois testes comuns em estudos de comportamento animal. Num deles, os ratos eram suspensos pela cauda e media-se o tempo que permaneciam imóveis. No outro, avaliava-se a tendência para beber água adoçada com açúcar, usada como indicador aproximado do interesse por uma recompensa agradável. Depois do esquema de doses sucessivas, os animais apresentaram comportamentos considerados semelhantes aos observados após a administração de antidepressivos nestes testes: permaneceram menos tempo imóveis no teste de suspensão pela cauda e beberam mais água adoçada.
As mudanças continuaram a ser observáveis uma semana depois da administração das doses. Uma única dose pequena de quantidade semelhante não produziu o mesmo efeito. Quando os resultados foram comparados com os de uma dose única convencional, quatro vezes maior do que a pequena dose, o desempenho no teste da cauda foi aproximadamente semelhante. Portanto, os dados não indicam que o esquema gradual tenha produzido um efeito mais forte. Sugerem, antes, que poderá ter levado a um resultado comportamental parecido por meio de um padrão de administração diferente.
Há aqui um pormenor metodológico importante: a soma das vinte doses não correspondia à pequena dose única usada na comparação. O total era cinco vezes superior. Além disso, o estudo não incluiu um grupo que tivesse recebido toda essa quantidade de uma só vez. Assim, não é possível concluir que a diferença se tenha devido ao ritmo gradual das administrações; a quantidade total de LSD também poderá ter influenciado os resultados.
O que aconteceu ao sinal associado aos efeitos alucinogénios?
Depois do esquema de doses sucessivas, os investigadores administraram mais tarde aos ratos uma dose elevada de LSD e observaram os movimentos de sacudir a cabeça. Em estudos com animais, esse comportamento é usado como indicador associado à ativação de algumas vias envolvidas nos efeitos das substâncias alucinogénias. Os movimentos foram menos frequentes nos ratos que tinham recebido as doses graduais, resultado que os autores descreveram como uma diminuição da sensibilidade.
Mas uma redução dos movimentos de sacudir a cabeça não significa automaticamente que o animal não tenha sentido qualquer efeito psicológico. Adam Halberstadt, da University of California, San Diego, observou que a ausência desse sinal pode indicar que uma determinada via nervosa não foi ativada o suficiente para provocar uma resposta forte naquele teste. Ainda assim, não exclui a possibilidade de terem ocorrido outros efeitos. Por outras palavras, esta medição, por si só, não demonstra que a experiência alucinogénia tenha desaparecido nem que um possível efeito terapêutico se tenha separado completamente dela.
A equipa também testou três macacos depois de um esquema semelhante de doses e antes de lhes administrar uma dose elevada, para avaliar se o método atenuava alterações comportamentais do equilíbrio e da coordenação motora. Os resultados foram limitados: na trave de equilíbrio, apenas um dos três macacos pareceu continuar a andar de forma clara depois da dose posterior. No teste em que tinham de seguir um alimento, o desempenho melhorou nos dois machos avaliados. Com tão poucos animais, não é possível tirar conclusões fiáveis sobre uma proteção geral contra os efeitos motores.
Recetores do cérebro e vias de sinalização
A equipa procura explicar os resultados através de um recetor chamado 5-HT2A, um dos alvos do LSD no cérebro. De acordo com as medições laboratoriais apresentadas pelos investigadores, o LSD permanece ligado a esse recetor durante relativamente mais tempo. Já a ligação da psilocina, a forma ativa da psilocibina, desaparece mais depressa. Os autores propõem que as pequenas doses repetidas se possam acumular no recetor, em vez de cada dose perder o efeito antes de chegar a seguinte. Isso poderia ajudar a explicar a diferença em relação à administração de uma substância que permanece menos tempo ligada ao recetor.
O funcionamento do recetor não se resume a ligá-lo ou desligá-lo: ele pode transmitir sinais por mais do que uma via dentro da célula. A interpretação proposta no estudo relaciona a sinalização rápida conhecida como Gαq com alguns comportamentos associados aos efeitos alucinogénios. Por sua vez, associa uma via mais lenta, que envolve proteínas como a β-arrestina 2, à persistência de comportamentos semelhantes aos observados após o uso de antidepressivos nos animais.
Para avaliar a importância dessa proteína, os investigadores recorreram a ratos geneticamente modificados que não produziam β-arrestina 2. Nesses animais, o efeito comportamental observado uma semana depois não foi verificado. O resultado sustenta a possibilidade de a proteína participar nesse efeito nas condições do estudo. Os autores propõem que o esquema gradual favoreça a via mais lenta. Contudo, esta é uma explicação para resultados obtidos em animais, não uma prova de que a mesma via produza benefícios terapêuticos em pessoas.
Há ainda outra hipótese, relacionada com o que acontece ao próprio recetor após exposições repetidas. Halberstadt sugeriu que a redução dos movimentos de sacudir a cabeça poderá estar ligada à entrada dos recetores 5-HT2A no interior das células, um processo que talvez os torne menos disponíveis à superfície. O estudo, porém, não testou diretamente essa explicação. Os investigadores não encontraram uma alteração clara na ligação dos recetores no córtex pré-frontal, mas essa medição incluiu apenas três ratos por grupo e não foi acompanhada de uma análise estatística. Por isso, não basta para excluir a possibilidade de terem ocorrido outras mudanças.
Porque é que os testes com ratos não provam um tratamento para a depressão?
Uma das principais ressalvas diz respeito ao que os testes comportamentais realmente medem. Um rato ficar menos tempo imóvel quando está suspenso ou beber mais água adoçada pode indicar que uma substância alterou o seu comportamento, mas isso não equivale a diagnosticar depressão nem demonstra que os sintomas da doença tenham sido tratados. Halberstadt considera que o teste de imobilidade poderá refletir uma resposta de conservação de energia numa situação stressante da qual o animal não consegue escapar, em vez de representar um sintoma específico da depressão humana.
O teste de preferência por água adoçada também não pode ser facilmente aplicado a pessoas. A depressão humana não é, em geral, definida por uma mudança na preferência por açúcar deste tipo. Assim, os resultados poderão ajudar a compreender os efeitos do fármaco nos ratos, mas a relação com uma melhoria do estado psicológico de uma pessoa com depressão continua por esclarecer. Descrever um comportamento como «semelhante ao observado após um antidepressivo» significa apenas que se verificou esse resultado num teste laboratorial; não é uma declaração de eficácia terapêutica.
Os movimentos de sacudir a cabeça também não são uma medida completa da experiência humana. A sua diminuição aponta para uma alteração numa resposta específica, não para o desaparecimento de todos os efeitos psicológicos possíveis. Por isso, o estudo não demonstra que o esquema de doses impeça as alucinações e, ao mesmo tempo, preserve um benefício terapêutico estável. Essa hipótese requer outras medições e estudos concebidos para distinguir alterações nas vias nervosas da adaptação geral à substância.
Uma experiência promissora, mas sem a comparação decisiva
Uma comparação direta entre dois grupos poderia ajudar a esclarecer o significado dos resultados: ambos receberiam a mesma quantidade total, mas um grupo recebê-la-ia em doses sucessivas, segundo o esquema gradual, e o outro, de uma só vez. A ausência de um grupo que tenha recebido toda a quantidade acumulada numa única injeção dificulta a distinção entre o efeito do intervalo entre as doses e o efeito de uma quantidade total maior. A comparação disponível foi entre vinte pequenas doses, cuja soma correspondia a cinco vezes a dose única usada como referência, e uma dose única inferior a esse total.
Há também um obstáculo prático: vinte injeções, separadas por três minutos, não constituem um esquema realista para uso clínico. Além disso, as doses do estudo foram calculadas em função do peso dos animais e administradas por injeção. Não podem, por isso, ser convertidas diretamente numa dose para pessoas ou numa forma de utilização. O LSD é uma substância sujeita a controlo, salvo no âmbito da investigação e dos usos aprovados, pelo que o estudo com ratos não deve ser encarado como uma indicação de consumo.
O farmacologista clínico Matthias Liechti, do University Hospital Basel, acrescentou uma observação sobre a passagem dos resultados para as pessoas. Na sua opinião, a exposição diária repetida poderá levar a algum grau de habituação, mas esse tipo de adaptação não deverá surgir apenas no primeiro dia. O metabolismo também varia entre ratos e seres humanos, e a habituação poderá desenvolver-se mais depressa nos ratos. No entanto, estas observações dizem respeito a doses diárias, não ao esquema do estudo, que decorreu durante uma hora, com intervalos de três minutos. Por isso, não permitem prever diretamente o que aconteceria num ensaio semelhante com pessoas.
Oito dos autores do estudo declararam ter apresentado pedidos de patente através da universidade relacionados com novos medicamentos dirigidos ao recetor 5-HT2A. A declaração não esclarece se essas patentes abrangem o próprio esquema de doses graduais. Isso não invalida os resultados, mas é um elemento a considerar na avaliação do estudo, juntamente com o número reduzido de animais e as limitações das comparações.
Conclusão
A experiência realizada em Xangai acrescenta uma ideia que merece ser investigada: a administração repetida de LSD em momentos diferentes poderá alterar a resposta do cérebro. Nos ratos, um esquema de vinte pequenas doses, administradas de três em três minutos ao longo de uma hora, esteve associado a mudanças comportamentais ainda observáveis uma semana depois e a menos movimentos de sacudir a cabeça num teste posterior. Mas os testes não provam que o método trate a depressão nem confirmam que os efeitos alucinogénios tenham desaparecido. Além disso, a comparação não separou o efeito do ritmo de administração do efeito de uma quantidade total maior.
O passo decisivo será comparar diferentes formas de administração usando exatamente a mesma quantidade total e, depois, verificar se os resultados se repetem e têm relevância terapêutica para além do comportamento dos roedores. Até lá, o estudo é um indício preliminar de que a forma como um fármaco chega ao organismo pode ser importante. Não é uma receita de tratamento nem prova de que as pessoas possam obter benefícios sem riscos ou efeitos psicológicos.